Thuật ngữ metabolism (chuyển hóa) có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp Μεταβολισμός – "Metabolismos" với nghĩa "thay đổi", hoặc "lật đổ".[131]

Trong cuốn Các phần của động vật, Aristotle đã viết đẩy đủ chi tiết từ quan điểm của ông về quá trình trao đổi chất dưới dạng một mô hình dòng chảy mở. Ông tin rằng ở mỗi giai đoạn của quá trình biến đổi, nguyên liệu từ thực phẩm đã được biến đổi, nhiệt được giải phóng thì tượng trưng cho nguyên tố lửa trong cổ điển, còn các phần thừa được bài tiết dưới dạng nước tiểu, mật hoặc phân.[132]

Ibn al-Nafis mô tả về trao đổi chất trong tác phẩm năm 1260 của ông với tên là Al-Risalah al-Kamiliyyah fil Siera al-Nabawiyyah ("Lập luận của Kamil cho tiểu sử của vị Tiên tri"), trong đó có những chữ sau đây "Cả cơ thể và các bộ phận của cơ thể đều ở trong trạng thái phá hủy và xây dựng liên tục, nên sự thay đổi tất yếu là vĩnh viễn"[133] Lịch sử nghiên cứu khoa học về quá trình trao đổi chất đã kéo dài vài thế kỷ. Mục tiêu nghiên cứu cũng đã chuyển từ xem xét toàn bộ cơ thể động vật trong các nghiên cứu ban đầu, đến chỉ xét những phản ứng trao đổi chất riêng biệt trong nghiên cứu hóa sinh hiện đại. Các thí nghiệm được kiểm soát đầu tiên về quá trình chuyển hóa của con người được xuất bản bởi Santorio Santorio vào năm 1614 trong cuốn sách Ars de statica medicina.[134] Santorio đã mô tả cách ông tự cân khối lượng chính mình trước và sau khi ăn, ngủ, làm việc, quan hệ tình dục, ăn chay, uống rượu và bài tiết. Nhà y học này đã phát hiện ra rằng hầu hết thức ăn mà ông ăn vào bị mất thông qua cái mà ông gọi là "mồ hôi không thể nhận biết".

Trong những nghiên cứu khởi đầu này, các cơ chế của các quá trình trao đổi chất này chưa được xác định và tồn tại học thuyết duy sinh cho rằng: tồn tại "lực sống" giúp điều khiển các mô sống.[135] Vào thế kỷ 19, khi nghiên cứu quá trình lên men đường thành rượu, Louis Pasteur kết luận rằng quá trình lên men được xúc tác bởi các chất trong tế bào nấm men mà ông gọi là "yếu tố lên men". Ông viết rằng "lên men rượu là một quá trình liên quan với sự sống và tổ chức của các tế bào nấm men, chứ không phải là với cái chết hoặc sự hư hỏng của tế bào." [136] Phát hiện này, cùng với ấn phẩm của Friedrich Wöhler vào năm 1828 cho một bài báo về việc tổng hợp hóa học thành công urê,[137] đáng chú ý vì đây là hợp chất hữu cơ đầu tiên được tạo ra từ các tiền chất hoàn toàn vô cơ. Điều này chứng minh rằng các hợp chất hữu cơ và các phản ứng hóa học được tìm thấy trong các tế bào sống không khác biệt về mặt nguyên tắc so với bất kỳ khía cạnh nào khác của hóa học.

Việc khám phá ra các enzyme vào đầu thế kỷ 20 bởi Eduard Buchner đã tách việc nghiên cứu phản ứng hóa học của trao đổi chất ra khỏi việc ​​nghiên cứu sinh học tế bào, và đánh dấu sự khởi đầu của bộ môn sinh hóa.[138] Khối lượng kiến ​​thức sinh hóa đã phát triển nhanh chóng trong suốt đầu thế kỷ 20. Một trong những nhà sinh hóa hiện đại có cống hiến nhất là Hans Krebs, ông đã đóng góp rất lớn cho nghiên cứu về chuyển hóa.[139] Ông phát hiện ra chu trình urê và sau đó, khi làm việc với Hans Kornberg, ông tìm ra chu trình axit citric và chu trình glyoxylate.[65][140] Nghiên cứu sinh hóa hiện đại đã được hỗ trợ rất nhiều bởi sự phát triển của các kỹ thuật mới như sắc ký, nhiễu xạ tia X, quang phổ NMR, đánh dấu phóng xạ, kính hiển vi điện tử và mô phỏng động lực phân tử. Những kỹ thuật này đã cho phép phát hiện và phân tích chi tiết về nhiều phân tử và con đường chuyển hóa trong tế bào.